Base fisiopatológica e racionalidade para tratamento ambulatorial precoce da infecção por SARS-CoV-2 (COVID-19)

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REVISÃO| VOLUME 134, EDIÇÃO 1, P16-22,01 DE JANEIRO DE 2021

Acesso AbertoPublicado em:06 de agosto de 2020DOI:https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2020.07.003

Abstrata

Aproximadamente 9 meses da síndrome respiratória aguda grave coronavius-2 (SARS-CoV-2 [COVID-19]) se espalhando pelo mundo levou a internações agudas e morte generalizadas do COVID-19. A rapidez e a natureza altamente transmissível do surto de SARS-CoV-2 tem dificultado o projeto e a execução de ensaios de terapia randomizados e controlados definitivos fora da clínica ou hospital. Na ausência de resultados de ensaios clínicos, os médicos devem utilizar o que foi aprendido sobre a fisiopatologia da infecção pelo SARS-CoV-2 na determinação do tratamento ambulatorial precoce da doença com o objetivo de prevenir a internação ou morte. Este artigo descreve os princípios fisiofisiológicos fundamentais que se relacionam com o paciente com infecção precoce tratada em casa. Abordagens terapêuticas baseadas nesses princípios incluem 1) redução da reinoculação, 2) terapia antiviral combinada, 3) imunomodulação, 4) antiplatleta/antitrombótica e 5) administração de oxigênio, monitoramento e telemedicina. Futuros ensaios randomizados testando os princípios e agentes discutidos, sem dúvida, refinarão e esclarecerão seus papéis individuais; no entanto, enfatizamos a necessidade imediata de orientação gerencial no cenário de consumo generalizado de recursos hospitalares, morbidade e mortalidade.

Keywords

Significância Clínica

  • •As internações e óbitos do COVID-19 podem ser reduzidos com tratamento ambulatorial.
  • •Os princípios do cuidado ambulatorial COVID-19 incluem: 1) redução da reinoculação, 2) terapia antiviral combinada, 3) imunomodulação, 4) antiplato/antitrombótica terapia 5) administração de oxigênio, monitoramento e telemedicina.
  • •Futuros ensaios randomizados, sem dúvida, refinarão e esclarecerão o tratamento ambulatorial, porém enfatizamos a necessidade imediata de orientação gerencial na atual crise de consumo generalizado de recursos hospitalares, morbidade e mortalidade.

A pandemia da síndrome respiratória aguda grave coronavius-2 (SARS-CoV-2 [COVID-19]) está se expandindo rapidamente pelo mundo com cada país e região desenvolvendo padrões epidemiológicos distintos em termos de frequência, hospitalização e morte. Houve um foco considerável em 2 grandes áreas de resposta à pandemia: contenção da propagação da infecção e redução da mortalidade por internação. Esses esforços, embora bem justificados, não abordaram o paciente ambulatorial com COVID-19 que está em risco de internação e morte. A atual epidemiologia do aumento das internações do COVID-19 serve como um forte impulso para uma tentativa de tratamento nos dias ou semanas antes da internação ocorrer.1 A maioria dos pacientes que chegam ao hospital por serviços médicos de emergência com COVID-19 não necessitam inicialmente de formas de atendimento médico avançado.2 Uma vez hospitalizado, aproximadamente 25% necessitam de ventilação mecânica, suporte circulatório avançado ou terapia de substituição renal. Assim, é concebível que algumas, se não a maioria, das internações possam ser evitadas com uma abordagem de tratamento em casa com monitoramento adequado da telemedicina e acesso a oxigênio e terapêutica.3Como em todas as áreas da medicina, o grande ensaio clínico randomizado, controlado por placebo e paralelo em pacientes em risco adequado com desfechos significativos é o padrão-ouro teórico para recomendar a terapia. Estes padrões não são suficientemente rápidos ou responsivos à pandemia COVID-19.4 Pode-se argumentar que os resultados de ensaios definitivos eram necessários no início da pandemia, e certamente são necessários agora com mais de 1 milhão de casos e 500.000 mortes em todo o mundo.5 Como o COVID-19 é altamente transmissível, muitas clínicas ambulatoriais não cuidam de pacientes em consultas presenciais, e esses pacientes são comumente recusados por farmácias, laboratórios e centros de imagem. Em 14 de maio de 2020, após cerca de 1 milhão de casos e 90.000 mortes nos Estados Unidos já terem ocorrido, o Instituto Nacional de Saúde (NIH) anunciou que estava lançando um teste ambulatorial de hidroxicloroquina (HCQ) e azitromicina no tratamento do COVID-19.6 Um mês depois, a agência anunciou que estava encerrando o julgamento por causa da falta de matrícula com apenas 20 dos 2.000 pacientes recrutados.7 Nenhuma preocupação com a segurança foi associada ao julgamento. Esse esforço serve como o melhor exemplo de trabalho atual da falta de viabilidade dos ensaios ambulatoriais para o COVID-19. É também um forte sinal de que os resultados futuros de ensaios ambulatoriais não são iminentes ou provavelmente relatarão em breve para ter um impacto significativo na saúde pública nos desfechos clínicos.8Se os ensaios clínicos não forem viáveis ou não fornecerem orientação oportuna aos médicos ou pacientes, outras informações científicas que compõem a eficácia e segurança dos medicamentos precisam ser examinadas. Citados neste artigo são mais de uma dúzia de estudos de vários projetos que examinaram uma série de medicamentos existentes. Assim, no contexto do conhecimento presente, dada a gravidade dos desfechos e a relativa disponibilidade, custo e toxicidade da terapia, cada médico e paciente deve fazer uma escolha: espera atenta em auto quarentena ou tratamento empírico com o objetivo de reduzir a internação e a morte. Como o COVID-19 expressa um amplo espectro de doenças progredindo da infecção assintomática para a sintomática à síndrome do desconforto respiratório adulto fulminante e falha no sistema multiórgão, há a necessidade de individualizar a terapia de acordo com o que foi aprendido sobre a fisiopatologia da infecção humana sars-cov-2.9 Está além do escopo deste artigo rever todos os estudos pré-clínicos e retrospectivos da terapia COVID-19 proposta. Assim, os agentes propostos são aqueles que têm suporte clínico apreciável e são viáveis para a administração no ambiente ambulatorial. SARS-CoV-2 como com muitas infecções pode ser favorável à terapia no início de seu curso, mas provavelmente não responde aos mesmos tratamentos muito tarde nos estágios hospitalizados e terminais da doença.10Para o paciente ambulatorial com sinais e sintomas precoces reconhecidos de COVID-19, muitas vezes com transcrição reversa nasal em tempo real ou teste de antígeno oral pendente, os seguintes 4 princípios poderiam ser implantados de forma em camadas e escalonamento, dependendo das manifestações clínicas da doença semelhante ao COVID-19, pendentes, os seguintes 4 princípios poderiam ser implantados de forma em camadas e em escala, dependendo das manifestações clínicas da doença semelhante ao COVID-19.11 e infecção confirmada: 1) redução da reinoculação, 2) terapia antiviral combinada, 3) imunomodulação e 4) terapia antiplatária/antitrombótica. Como os resultados dos testes podem levar até uma semana para retornar, o tratamento pode ser iniciado antes que os resultados sejam conhecidos. Para pacientes com características cardeais da síndrome (ou seja, febre, dores no corpo, congestão nasal, perda de paladar e olfato, etc.) e testes falso-negativos, o tratamento pode ser o mesmo que aqueles com COVID-19 confirmado.11 Espera-se que futuros ensaios randomizados confirmem, rejeitem, refinem e expandam esses princípios. Neste artigo, eles são estabelecidos em resposta emergencial à pandemia crescente, como mostrado na Figura 1.

Controle de Contágio

Um grande objetivo da auto-quarentena é o controle do contágio.12 Muitas fontes de informação sugerem que o principal local de transmissão viral ocorre em casa.13 A cobertura facial para todos os contatos dentro de casa, bem como o uso frequente de desinfetante para as mãos e lavagem das mãos é obrigatória. É aconselhável esterilizar superfícies como bancadas, maçanetas, telefones e outros dispositivos. Quando possível, outros contatos próximos podem sair do domicílio e ficar temporariamente com outros que não estão doentes com SARS-CoV-2. Achados de múltiplos estudos indicam que as políticas relativas ao controle da disseminação do SARS-CoV-2 são eficazes e a extensão para dentro de casa como o local mais frequente de transferência viral é primordial.14

Redução da Auto-Reinoculação

É bem reconhecido que o COVID-19 existe fora do corpo humano em um bioaerosol de partículas e gotículas transportadas pelo ar. Como o ar exalado em uma pessoa infectada é considerado “carregado” com inóculo, cada exalação e inalação é efetivamente reinoculação.15 Em pacientes internados, a pressão negativa é aplicada ao ar da sala em grande parte para reduzir a propagação fora da sala. Propomos que o ar fresco possa reduzir a inflamação e potencialmente reduzir a gravidade da doença e possivelmente reduzir a propagação doméstica durante a quarentena. Isso exige janelas abertas, ventiladores para aeração, ou passar longos períodos de tempo ao ar livre longe de outros sem cobertura facial para dispersar e não reinhar o bioaerosol viral.

Terapia Antiviral Combinada

A replicação viral rápida e amplificada é a marca registrada da maioria das infecções virais agudas. Ao reduzir a taxa, quantidade ou duração da replicação viral, o grau de lesão viral direta ao epitélio respiratório, vasculatura e órgãos pode ser diminuído.16 Além disso, processos secundários que dependem da estimulação viral, incluindo a ativação de células inflamatórias, citocinas e coagulação, poderiam potencialmente ser diminuídos se a replicação viral for atenuada. Como nenhuma forma de medicação prontamente disponível foi projetada especificamente para inibir a replicação SARS-CoV-2, 2 ou mais dos agentes não específicos listados aqui podem ser entretidos. Nenhuma das abordagens listadas possuem etiquetas de publicidade aprovadas regulatórias específicas para seus fabricantes; assim, todos seriam adequadamente considerados uso “off-label” aceitável.17

 Lozenges de Zinco e Sulfato de Zinco

Zinco é um inibidor conhecido da replicação do coronavírus. Ensaios clínicos de lozenges de zinco no resfriado comum demonstraram reduções modestas na duração e ou gravidade dos sintomas.18 Por extensão, esta terapia nãotóxica prontamente disponível poderia ser implantada nos primeiros sinais de COVID-19.19 Os lozenges de zinco podem ser administrados 5 vezes por dia por até 5 dias e estendidos se necessário se os sintomas persistirem. A quantidade de lozenges de zinco elementar é <25% disso em um único comprimido diário de sulfato de zinco de 220 mg. Esta dose de sulfato de zinco tem sido efetivamente utilizada em combinação com antimaláricos no tratamento precoce de pacientes ambulatoriais de alto risco com COVID-19.20

 Antimaláricos

Hydroxychloroquina (HCQ) é uma droga antimalárica/anti-inflamatória que prejudica a transferência endossomal de virions dentro das células humanas. HCQ também é um ionóforo de zinco que transmite zinco intracelularmente para bloquear a polimerase RNA dependente de RNA sars-CoV-2, que é a enzima central da replicação do vírus.21 Os estudos retrospectivos atualmente concluídos e ensaios randomizados têm mostrado geralmente esses achados: 1) quando iniciados no final do curso hospitalar e por curtas durações de tempo, os antimaláricos parecem ser ineficazes, 2) quando iniciados mais cedo no curso hospitalar, para durações progressivamente mais longas e em ambulatórios, os antimaláricos podem reduzir a progressão da doença, prevenir a internação e estarem associados à redução da mortalidade.22, 23, 24, 25 Em estudo retrospectivo de internação de 2.541 pacientes internados com COVID-19, a terapia associada à redução ajustada da mortalidade foi apenas o HCQ (razão de risco [HR] = 0,34, Intervalo de confiança de 95% [IC] 0,25-0,46, P <0,001) e HCQ com azitromicina (HR = 0,29, IC 95% 0,22-0,40, P <0,001).23 O HCQ foi aprovado pela Food and Drug Administration dos EUA em 1955, tem sido usado por centenas de milhões de pessoas em todo o mundo desde então, é vendido sobre o balcão em muitos países, e tem um perfil de segurança bem caracterizado que não deve levantar alarme indevido.25,26 Embora a prorrogação de QT assintomática seja um bem reconhecido e pouco frequente (<1%) complicação do HCQ, é possível que no cenário de arrritmias sintomáticas de doença aguda possam se desenvolver. Os conselhos de segurança e monitoramento de dados não declararam preocupações de segurança em nenhum ensaio clínico publicado até o momento. Pacientes raros com histórico pessoal ou familiar de síndrome de QT prolongada e aqueles em drogas adicionais de QT prolongantes e contraindicadas (por exemplo, dofetilide, sotalol) devem ser tratados com cautela e um plano para monitorar o QTc no ambiente ambulatorial. Um regime típico de HCQ é de 200 mgs licitados por 5 dias e estendidos para 30 dias para sintomas contínuos. Uma dose mínima suficiente de HCQ deve ser usada, pois em doses excessivas a droga pode interferir com a resposta imune precoce ao vírus.

 Azitromicina

Azitromicina é um antibiótico macrolide comumente usado que tem propriedades antivirais atribuídas principalmente à redução da transferência endossomal de virions, bem como efeitos anti-inflamatórios estabelecidos.27 Tem sido comumente usado em estudos COVID-19 inicialmente baseados em relatórios franceses que demonstram durações significativamente reduzidas de derramamento viral, menos internações e redução da combinação de mortalidade com HCQ em comparação com aqueles não tratados.28,29 No grande estudo de internação (n = 2451) discutido anteriormente, aqueles que receberam azitromicina sozinhos apresentaram RH ajustado para mortalidade de 1,05, IC95% 0,68-1,62 e P = 0,83.23 A combinação de HCQ e azitromicina tem sido utilizada como padrão de cuidado em outros contextos como padrão de cuidado em mais de 300.000 idosos com múltiplas comorbidades.30 Este agente é bem tolerado e como o HCQ pode prolongar o QTc em <1% dos pacientes. As mesmas precauções de segurança para o HCQ listado anteriormente poderiam ser estendidas à azitromicina com ou sem HCQ. Azitromicina fornece cobertura adicional de patógenos respiratórios superiores bacterianos que poderiam potencialmente desempenhar um papel na infecção simultânea ou secundária. Assim, este agente pode servir como uma rede de segurança para pacientes com COVID-19 contra falha clínica do componente bacteriano da pneumonia adquirida pela comunidade.31,32 As mesmas precauções de segurança para o HCQ podem ser estendidas à azitromicina com ou sem HCQ. Como tanto o HCQ quanto a azitromicina têm pequenos, mas potencialmente aditivos riscos de prolongamento de QTc, pacientes com arritmias conhecidas ou suspeitas ou tomando medicamentos contraindicados ou devem ter um exame mais completo (por exemplo, revisão do eletrocardiograma da linha de base, estudos de imagem, etc.) antes de receber estes 2 juntos. Um dos muitos esquemas de dosagem é de 250 mg po bid por 5 dias e pode se estender até 30 dias para sintomas persistentes ou evidências de superinfecção bacteriana.

 Doxiciclina

A doxiciclina é outro antibiótico comum com múltiplos efeitos intracelulares que podem reduzir a replicação viral, danos celulares e expressão de fatores inflamatórios.33,34 Esta droga não tem efeito na condução cardíaca e tem a principal ressalva de perturbação gastrointestinal e esofagite. Assim como a azitromicina, a doxiciclina tem a vantagem de oferecer cobertura antibacteriana para infecção bacteriana sobreposta no trato respiratório superior. A doxiciclina tem um alto grau de atividade contra muitos patógenos respiratórios comuns, incluindo Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis,anaeróbes como Bacteroides e estreptococos anaeróbicos/microaerófilos e agentes atípicos como Legionella, Mycoplasma pneumoniaee Pneumonia Chlamydiae.34 Um dos muitos esquemas de dosagem é de 200 mg po seguido de 100 mg po bid por 5 dias e pode estender-se até 30 dias para sintomas persistentes ou evidência de superinfecção bacteriana. A doxiciclina pode ser útil com o HCQ para pacientes nos quais a combinação HCQ-azitromicina não é desejada.

 Favipiravir

Favipiravir, um inibidor seletivo oral da polimerase RNA dependente do RNA, é aprovado para uso ambulatorial no COVID-19 na Rússia, Índia e outros países fora dos Estados Unidos.35 Foi usado anteriormente para o tratamento de algumas infecções fatais, como o vírus Ebola, o vírus Lassa e a raiva. Sua eficácia terapêutica tem sido comprovada nessas doenças.36 Como, os antimaláricos e antibióticos, o favipiravir não tem ensaios randomizados em larga escala concluídos neste momento, dado o curto período de tempo da pandemia. Uma administração de dose poderia ser de 1600 mg po lance no dia 1, seguindo por 600 mg po lance por 14 dias.37

Imunomoduladores

As manifestações do COVID-19 que solicitam a internação e que podem muito bem levar à falha do sistema multiórgão são atribuídas a uma tempestade de citocinas. O perfil característico de um paciente agudamente doente com COVID-19 inclui leucocitose com neutropenia relativa. Esses pacientes têm maior nível de soro de citocinas (ou seja, TNF-α, IFN-γ, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6 e IL-10) e proteína C-reativa do que os indivíduos de controle. Entre os pacientes com níveis COVID-19, soro IL-6 e IL-10 aparecem ainda mais elevados nos doentes críticos.38 Como em qualquer estado inflamatório agudo, espera-se que o tratamento precoce com imunomoduladores deseça maior benefício. No COVID-19, alguns dos primeiros achados respiratórios são congestão nasal, tosse e chiado. Essas características são devido ao excesso de inflamação e ativação de citocinas. O uso precoce de corticosteroides é uma intervenção racional para pacientes com COVID-19 com essas características, pois estariam em asma aguda ou doença reativa das vias aéreas.39,40 O estudo de RECUPERAÇÃO randomizou 6.425 pacientes hospitalizados com COVID-19 em uma razão de 2:1 para dexametasona 6 mg po/IV diariamente por até 10 dias e encontrou dexametasona reduzida mortalidade (HR = 0,65, IC 95% 0,51-0,82, P <0,001).41 Um potencial esquema de dosagem para pacientes ambulatoriais a partir do dia 5 ou o aparecimento de sintomas respiratórios é prednisona 1 mg/kg dado diariamente por 5 dias com ou sem um taper subsequente.

 Colchicine

Colchicina é uma droga antimitól não esteroide que bloqueia a metafase ligando-se às extremidades dos microtúbulos para evitar o alongamento do polímero de microtúbulos. Este agente provou ser útil em pericardite recorrente de gota e idiopática. O teste randomizado de rótulo aberto GRECCO-19 em 105 pacientes hospitalizados com COVID-19 constatou que a colchicina estava associada à redução dos níveis de D-dimer e à melhoria dos desfechos clínicos.42 O ponto final primário clínico (variação de 2 pontos na escala ordinais da Organização Mundial da Saúde) ocorreu em 14,0% no grupo controle (7 de 50 pacientes) e 1,8% no grupo colchicina (1 de 55 pacientes) (razão de chances, 0,11; IC 95%, 0,01-0,96; P = 0,02).43 Como o perfil de segurança de curto prazo é bem compreendido, é razoável considerar este agente juntamente com corticosteroides na tentativa de reduzir os efeitos da tempestade citocina. Um esquema de dosagem de 1,2 mg po, seguido de 0,6 mg po bid por 3 semanas pode ser considerado.

Agentes antiplaquetárias e antitrombotics

Vários estudos descreveram o aumento das taxas de macro e micro-trombose patológicas.44,45 Pacientes com COVID-19 descreveram o peso torácico associado à desaturação que sugere a possibilidade de trombose pulmonar.46 Vários relatórios descreveram níveis elevados de D-dimer em pacientes com COVID-19, que tem sido consistentemente associado com o aumento do risco de trombose venosa profunda e embolia pulmonar.47, 48, 49 Estudos de necropsia descreveram microtrombose pulmonar no COVID-19.50 Essas observações sustentam a noção de que a lesão endotelial e a trombose desempenham um papel de desaturação de oxigênio, uma razão fundamental para a internação e cuidados de apoio.47 Com base nessa lógica fisiofiológica, a aspirina 81 mgs diariamente pode ser administrada como um antiplaquelho inicial e um agente anti-inflamatório.51,52 Pacientes ambulatoriais podem ser tratados adicionalmente com heparina subcutânea de baixo peso molecular ou com novas drogas anticoagulantes de curta duração em esquemas de dosagem semelhantes aos usados em tromboprofilaxias ambulatoriais. Em estudo retrospectivo de 2.773 pacientes internados com COVID-19, 28% receberam terapia anticoagulante em 2 dias após a internação e, apesar de utilizada em casos mais graves, a administração anticoagulante esteve associada à redução da mortalidade (HR = 0,86 por dia de terapia, IC 95%: 0,82-0,89; P <0.001). Dados adicionais de apoio sobre o uso de anticoagulantes que reduzem a mortalidade foram relatados em pacientes hospitalizados com níveis elevados de D-dimer e maiores escores de comorbidade.53 Muitos pacientes ambulatoriais agudamente doentes também têm indicações gerais para profilaxia venosa de tromboembolismo aplicável ao COVID-19.54

Entrega de Oxigênio e Monitoramento

Como os centros e clínicas ambulatoriais têm sido reticentes em fazer visitas presenciais com pacientes com COVID-19, a telemedicina é uma plataforma razoável para monitoramento. Impressões clínicas podem ser obtidas com entrevistas em áudio e vídeo pelo médico com o paciente. Informações suplementares, incluindo sinais vitais e sintomas, serão importantes para orientar o médico. Um componente significativo do manejo ambulatorial seguro é a manutenção da saturação de oxigênio arterial no ar da sala ou oxigênio doméstico prescrito sob supervisão direta pela telemedicina diária com escalada para internação por ventilação assistida, se necessário. O auto-proning pode ser entretido para pacientes confiantes com bom monitoramento em casa.55Muitas das medidas discutidas neste artigo poderiam ser estendidas aos idosos em unidades de tratamento COVID-19 em asilos e outros ambientes nonhospitais. Isso deixaria os propósitos de internação à administração de fluidos intravenosos e medicação parenteral, pressão assistida ou ventilação mecânica, e suporte circulatório mecânico avançado.

Resumo

O COVID-19 agudo tem uma grande variedade de gravidade clínica, de assintomática a fatal. Na ausência de ensaios clínicos e diretrizes, com internações e montagem de mortalidade, é prudente implantar o tratamento para o COVID-19 com base em princípios fisiocitológicos. Propusemos um algoritmo baseado na idade e comorbidades que permite que uma grande proporção seja monitorada e tratada em casa durante o auto-isolamento com o objetivo de reduzir os riscos de internação e morte.

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Informações do artigo

Histórico de publicação

Publicado online: 06 de agosto de 2020

Rodapé

Financiamento: Nenhum.

Conflitos de Interesse: Nenhum.

Autoria: Todos os autores tiveram acesso aos dados e um papel na redação deste manuscrito.

Identificação

DOI: https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2020.07.003

Copyright